抗生素末日已然降临——抗微生物药物耐药性数十年来的无声死亡

2014年，英国经济学家吉姆·奥尼尔（Jim O'Neill）受英国政府委托评估抗微生物药物耐药性的经济威胁。该评估报告产出了一个数字，此后几乎占据了每一份政策简报、每一场会议主旨演讲和每一篇耸人听闻的报刊头条：到2050年每年将有1000万人死亡。这个数字引人注目、便于记忆，但根据目前最严谨的科学分析，它很可能是错误的——而这种错误已经造成了严重的后果。 ⚖ 有争议

2024年9月，全球抗微生物药物耐药性研究项目（GRAM）在《柳叶刀》上发表了里程碑式的研究，该研究依托204个国家和地区超过5.2亿份个人健康记录，构建了前所未有的数据集。 [1] 研究结果较奥尼尔的数字既更令人宽慰，又更令人担忧：更令人宽慰，是因为到2050年直接归因于AMR的死亡预测为每年191万人——大约是奥尼尔预估的五分之一；更令人担忧，是因为GRAM的数据以经过严格同行评审的证据证实，AMR根本不是一个未来威胁。 ✓ 已证实

至少自1990年以来，AMR每年夺走超过100万人的生命，累计死亡人数已超过3600万。 [1] ✓ 已证实 作为参照：HIV/AIDS疫情在大致相同的时期内造成了约4000万人死亡，却催生了数十年的全球紧急动员、数十亿美元的研究经费以及全新的公共卫生基础设施。AMR的致死规模与之相当，却在几乎完全的政策沉默中持续运作，在多数政府的规划文件中仍被归类为"新兴风险"。

将AMR误定性为"2050年的问题"已产生了切实的政治后果。这使得危机看似存在于遥远的未来，让政策制定者自以为有时间以渐进方式应对——通过委员会、评估和可在下一届G7峰会上续签的承诺。这使各国政府得以在制定国家行动计划时自我标榜，却在结构层面对修复抗生素研发崩溃的经济学机制无所作为。这也意味着，仅2021年一年便因AMR直接死亡的114万人——比当年死于HIV/AIDS的人数还多——所获得的媒体报道总量，甚至不及一场备受瞩目的药企诉讼。 ◈ 有力证据

GRAM研究的预测在趋势上毫无安慰可言。2025年至2050年间，预计将有3910万人直接死于AMR，另有1.69亿人死于与AMR相关的疾病。 [1] ✓ 已证实 换算下来，大约每分钟三人直接死于AMR，日夜不息，持续二十五年——而与此同时，药品研发市场失灵已经严重到所需开发新疗法的企业几乎已全部撤离。

抗微生物药物耐药性在最根本的层面上，是进化生物学在极端选择压力下的体现。当细菌种群暴露于某种抗生素时，绝大多数个体会死亡。然而在任何足够庞大的细菌种群中——而细菌种群的定义就是庞大——少数个体会携带赋予部分或完全耐药性的随机基因突变。这些个体存活下来，繁殖扩增，迅速成为优势菌株。抗生素并未创造耐药性，而是选择了耐药性。耐药性一直潜伏在基因库中，药物只是揭示了哪些细菌具备在其作用下生存的能力。

这一过程并不缓慢。在实验室条件下，某些细菌可在数日内对新型抗生素产生有意义的耐药性。在临床环境中，新药上市数周内便有耐药记录。抗生素发现的历史，在很大程度上就是这场军备竞赛的历史：新药问世、发挥疗效、耐药出现、药效递减。近几十年来发生变化的是新武器进入武器库的速度——可以说，几乎为零。 ✓ 已证实

抗生素的黄金时代——大约从1940年持续到1962年——产出了目前临床使用的大部分药物类别。青霉素、链霉素、氯霉素、四环素类、红霉素、万古霉素和头孢菌素类均诞生于这一时期。 [11] 此后，真正意义上的新药发现速度已降至接近于零。 ✓ 已证实 过去三十年获批的大多数抗生素是对现有类别的改良——旨在规避击败其前代药物的特定耐药机制的类似物。这种策略可以争取时间，但无法解决根本问题。

临床上最受关注的病原体被归入世界卫生组织（WHO）的ESKAPE类群：粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属。这些细菌具有两个使其格外危险的共同特征：它们在医院获得性感染中占比最高，且多重耐药率正以惊人速度攀升。革兰氏阴性菌——包括克雷伯菌、不动杆菌和假单胞菌在内的结构分类——拥有一层可物理排斥多种抗生素分子的外膜，同时还携带强力外排泵，将已进入菌体的药物排出。研发能够突破这一双重防御体系的药物，是现代药理学中技术难度最高的挑战之一。 ✓ 已证实

碳青霉烯类抗生素——被视为治疗最危险革兰氏阴性菌感染的"最后防线"——是一个具有说明意义的案例。碳青霉烯耐药感染的死亡人数从1990年的12.7万上升至2021年的21.6万，使其成为GRAM研究追踪的增长最快的耐药模式之一。 [4] ✓ 已证实 世卫组织GLASS 2025报告——迄今为止最全面的耐药性监测数据集——指出碳青霉烯耐药性已在监测期内从罕见变为常见。 [2] 在碳青霉烯耐药成为常态的世界里，常规外科手术、化疗和器官移植都将变成生死赌博——因为此前可通过抗生素控制的术后感染将变得无药可治。

因此，AMR危机不仅仅是患者死于感染的问题，它是对整个现代医学基础设施的威胁。 ◈ 有力证据 据估计，每年约75万例AMR死亡可通过推广现有的公共卫生干预措施直接预防——甚至无需任何新药。 [10] 但更长远的趋势取决于真正意义上的新型抗生素类别的开发。而开发这些药物的市场，已经在结构上全面崩溃。

数十年来，全球AMR监测体系碎片化、标准不一，且严重偏向数据充裕的高收入国家。世卫组织于2015年启动的GLASS项目旨在通过在所有成员国建立标准化报告来改变这一局面。GLASS报告2025版——涵盖截至2023年的数据——是迄今为止最全面的全球抗生素耐药性快照，其核心发现既简明又令人震惊。

2023年，全球每六例经实验室确认的细菌感染中就有一例对所用抗生素产生耐药。 [2] ✓ 已证实 这一数字代表的是全球平均水平。其分布极不均衡：在东南亚和东地中海地区，这一比例上升至三分之一；在非洲，为五分之一。在管理制度较为完善的高收入地区，比例较低——但即便在这些地区，趋势也在朝错误方向发展。 ✓ 已证实

GLASS数据揭示了一个承受复合压力的体系。在2018年至2023年的五年监测窗口中，超过40%的受监测病原体-抗生素组合出现耐药性上升，年增长率在5%至15%之间。 [2] ✓ 已证实 这绝非边际恶化。10%的年耐药率增长会迅速复利累积：一种今天对某病原体80%有效的药物，按此速率计算，八年内有效率将降至50%。对于那些耐药水平已接近高位的病原体而言，临床影响已迫在眉睫。

GLASS数据还突显了耐药感染在新生儿和儿科场景中的特殊危险性。《柳叶刀》AMR系列引用的一项2018至2020年多国研究发现，在11个国家中，18%的败血症新生儿尽管接受了抗生素治疗仍未能存活，耐药病原体被确定为治疗失败的关键因素。 [10] ◈ 有力证据 这是统计数字背后的人间真实：婴儿死于上一代人看来完全可以常规治愈的感染，就在拥有现代医疗条件的医院里，只因现有的药物不再可靠有效。

GRAM/《柳叶刀》研究为GLASS的横截面数据增添了历史纵深。1990年至2021年间，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）导致的全球死亡人数从5.72万增加到13万，翻了一番有余。 [4] ✓ 已证实 在许多国家，MRSA已深度嵌入临床环境，被视为基线性危害而非例外风险——这种危险的常态化正是更广泛的AMR趋势的缩影。全球每年770万人死于细菌感染，其中约500万与抗生素耐药菌相关。 [10] AMR相关死亡人数已超过HIV/AIDS和疟疾的总和，所获得的研究投入却仅为其一小部分。 [11] ✓ 已证实

新冠疫情在诸多方面之外，还是一场大规模的非自愿抗生素滥用实验。面对一种无法治疗的新型呼吸道病原体，在为危重患者"必须做些什么"的巨大压力下，全球临床医生大规模预防性或经验性使用了抗生素。大多数新冠患者并不存在需要抗生素治疗的细菌合并感染，但药物仍被使用——每一次不必要的处方都意味着对这些患者体内、这些医院中和这些社区中的细菌种群施加了又一轮选择压力。 ◈ 有力证据

后果如今已有据可查。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）2025年2月发布的数据，新冠疫情期间六种主要医院获得性耐药感染较疫情前水平上升了20%。 [3] ✓ 已证实 至关重要的是，这些比率在有完整数据的最近年份——2022年——仍维持在高位，表明疫情期间的加速效应并未消退。医院恢复了正常运营，耐药性却没有。

具体病原体的数据尤为触目惊心。2019年至2022年间，耳念珠菌——一种可引起严重血流感染并在医疗环境中高效传播的耐药真菌病原体——的临床病例在美国增长了近五倍。 [3] ✓ 已证实 耳念珠菌对多种抗真菌药物类别具有耐药性，住院患者的病死率在部分研究中超过30%。其在疫情期间的快速蔓延，反映了抗生素和抗真菌药物使用量的增加，以及疫情压力下感染防控措施的松懈。

仅美国每年就记录到280万例抗生素耐药感染，其中超过3.5万人直接死于耐药性——如果将艰难梭菌（一种因抗生素破坏肠道菌群而大量繁殖的细菌病原体）计入，死亡人数超过4.8万。 [3] ✓ 已证实 仅六种常见耐药病原体在美国医疗机构中造成的治疗费用就超过每年46亿美元——这一数字尚未包括生产力损失、长期护理成本以及治疗失败带来的更广泛经济影响。

疫情与AMR之间的关系不仅限于药物滥用。疫情还严重破坏了抗生素管理项目赖以运行的临床和监管环境。面对面的诊断咨询大幅减少，未经培养或药敏检测的远程处方激增。不堪重负的医院感染防控方案受损，必需药品供应链中断，导致患者以二线药物替代首选治疗方案，某些情况下患者未完成完整疗程——而这本身就是耐药性的驱动因素。 ◈ 有力证据 上述每一种效应单独来看影响有限，但在全球三年疫情冲击的累积作用下，它们显著加速了本已令人深感忧虑的耐药趋势。

全球AMR研究界担忧的是，疫情期间的加速事件像棘轮一样运作：将耐药率推至新的水平，该水平随后成为新基线，且在诱发事件结束后不会回落。CDC截至2022年的数据与这一假说一致。一场本已在恶化的危机加速恶化了，而且维持在恶化状态。

传统的制药创新叙事认为，企业研发药物是因为患者需要且愿意为之付费。这一逻辑无论在其他治疗领域存在怎样的伦理局限，至少具有一种粗略的内在一致性：有市场、有利润、创新就有激励。然而对于抗生素而言，这一逻辑已经完全倒转。研发一种新抗生素的预期净现值——未来收入的折现值减去未来成本的折现值，每个制药投资委员会都会进行的基本测算——约为负5000万美元。 [6] ✓ 已证实

同样的测算，一种神经系统药物的净现值约为正7.2亿美元，骨骼肌肉系统药物则接近正11.5亿美元。 [6] 抗生素研发者不仅仅是比从事关节炎或帕金森病药物研究的同行赚得少——理性预期告诉他们，这笔投资注定亏损。这不是边际劣势，而是对任何负有受托责任的企业而言结构性的不可能。

这一市场失灵的机制已被精确而充分地记录。抗生素在设计上和在必要性上，都被尽可能少地使用。耐药性管理——将新抗生素保留为"最后手段"以维持其有效性的合理政策——意味着今天获批的任何新抗生素都将被低量处方。临床医生只有在所有其他方案均告失败时才会使用。这是正确的临床实践，却是灾难性的商业实践。

一种新的抗癌药一旦获批，便会被处方给每一位符合条件的患者。一种新的抗生素一旦获批，则被尽可能少地处方。抗癌药的收入曲线随着适应证扩展而上升，新抗生素的收入曲线则被刻意压平以保持疗效。悖论是彻底的：一种新抗生素越善于保持自身的有效性，其开发者从中获得的收入就越少。 ✓ 已证实

这一困境因大多数高收入国家的医院报销体系而加剧——这些体系是在抗生素还是廉价大宗商品的时代设计的，因此系统性地低估了新型治疗方案的价值。 [8] 一家医院使用一种新型抗生素，每个疗程费用1万美元——这个价格对肿瘤药物而言毫不稀奇——却面临严重的财务压力，因为现行报销编码未考虑"最后防线"疗效的价值。抗生素的定价事实上等同于大宗商品，而其研发却按照特药的标准来融资。

风险投资数据将这种分化以量化方式呈现。2020年，肿瘤领域风险投资总额约为70亿美元——较十年前增长约900%。同年抗生素领域的风险投资仅为1.6亿美元。 [8] ✓ 已证实 在同一个十年间上市的12家抗生素企业中，仅有5家仍在运营。 [8] 资本市场已对抗生素研发做出了判决，那就是理性回避。

对研究人才管线的冲击同样严重。据AMR产业联盟统计，目前全球活跃的AMR研究人员仅约3000人。 [6] ◈ 有力证据 按多数专家估计，要对AMR问题发起真正意义上的攻势，这一数字需要扩大一到两个数量级。原本可能投身抗生素研发的研究生和博士后，目睹了前辈企业的破产命运，自然得出了合乎逻辑的结论。人才管线的破坏程度不亚于资金管线。

在大多数制药市场中，FDA批准是终点线，意味着十年甚至更长时间的研发投入转化为创收资产。拥有获批药物的企业会吸引更多投资，建立商业运营体系，要么发展壮大，要么以溢价被收购。然而对于抗生素开发商而言，FDA批准日益成为商业模式根本不可能性暴露无遗的时刻。

这样的案例如今已多到足以构成一种模式。Achaogen——一家位于旧金山的生物技术公司——花费十余年研发了普拉佐米星（plazomicin），这是一种专门针对多重耐药革兰氏阴性菌感染而设计的新型氨基糖苷类抗生素，正是临床需求最为迫切的品类。FDA于2018年6月批准了普拉佐米星。不到一年后的2019年4月，Achaogen申请了第11章破产保护——距离获得其倾注全部存在所追求的监管批准尚不足十个月。 [7] ✓ 已证实

Melinta Therapeutics于2019年12月申请第11章破产保护，此前其抗生素产品组合刚刚获得欧洲批准。 [7] ✓ 已证实 Destiny Pharma——一家花费二十七年研发新型抗微生物化合物的英国公司——于2024年进入破产管理程序。 [7] ✓ 已证实 剑桥大学出版社2025年11月发表的抗生素管线历史分析发现，2017年至2023年间每一家获得美国监管批准的中小型企业都经历了严重的财务困境。 [5] ✓ 已证实

大型制药公司撤离这一领域同样有充分记录。剑桥分析指出，诺华、阿斯利康、赛诺菲、艾尔建和强生均已明确退出抗生素研发项目。 [5] ✓ 已证实 这些并非未能研发出有效药物的公司——在若干案例中，其抗生素项目在科学上是成功的。它们选择离开，是因为经济回报无可救药地为负，也因为其股东——从纯粹的投资回报率角度来看完全正确地——要求将资本配置到其他领域。

其结果是抗生素管线高度集中在剑桥论文所描述的脆弱生态系统中：资金不足的中小企业依靠拨款资助、日益拒绝它们的风险投资、以及尚未完全面对其研究成果所等待的商业现实的科学家们的乐观精神在运转。 [5] 2017年至2023年间获批的10种传统抗生素，全部属于已有耐药记录的抗生素类别，进一步印证了管线正在产出渐进式改良而非真正新型武器的担忧。 ✓ 已证实

AMR死亡的地理分布既已得到明确证实，从全球卫生公平的角度来看又令人深感不安。预计2025年至2050年间，南亚将承受最高的累计负担，该时期内直接归因于AMR的死亡人数达1180万。 [4] ✓ 已证实 撒哈拉以南非洲目前的人均死亡率最高，这是传染病高负担、诊断能力有限、一线抗生素可及性不足（这一问题反而加大了对二线和三线药物的压力）以及医疗基础设施缺陷导致基本感染防控措施无法实施等多重因素交织的结果。

世卫组织GLASS 2025数据以鲜明的数字量化了区域差距：在东南亚和东地中海地区，每三例经实验室确认的细菌感染中就有一例对现有抗生素耐药。 [2] ✓ 已证实 在非洲，这一比例为五分之一。相较于全球平均六分之一的水平，这些地区正在经历一种与高收入国家——多数AMR政策的制定地和多数AMR研究的开展地——截然不同、也远为危险的耐药现实。

GRAM数据还揭示了一种正在演变的人口学特征，对高收入国家具有重要影响。自1990年以来，五岁以下儿童的AMR死亡人数下降了约50%——这得益于疫苗接种覆盖率的提升、营养状况的改善以及许多地区基本医疗服务的普及。 [1] ✓ 已证实 与此同时，70岁及以上老年人的AMR死亡人数增长了80%以上。危机并未从年轻群体中消失，而是向老年群体转移，向富裕国家老年患者主要接触医疗服务的场所——医院重症监护室、肿瘤病房、术后康复区——集中。

AMR市场失灵并不缺乏解决方案的提议。政策文献十五年来持续产出建议，推式激励、拉式激励、订阅模式、收入脱钩和市场准入奖励已成为全球卫生政策讨论的标准术语。更难回答的问题是——这些方案中哪些真正奏效、为何大多数未能奏效——却较少被严谨地审视。

推式激励指的是降低抗生素研发成本的政府资助措施：研究拨款、公私合作伙伴关系、临床试验费用的税收抵免以及共享的临床前基础设施。美国的CARB-X项目——自2016年以来在104个早期项目中投资超过4.9亿美元——是最具代表性的案例。 [7] 英国的生物医学催化剂计划和美国的BARDA提供了额外的推式资金。代表研发型制药行业的国际制药商协会联合会（IFPMA）估计，仅推式激励一项，就需要每年额外增加2.5亿至4亿美元的全球投资，才能维持目前已属不足的管线。 [9] ◈ 有力证据

推式激励有一个明显的局限：它资助了科学研究，但没有解决收入问题。一家获得拨款资助进行抗生素研发的企业，在研发流程结束时面对的仍是同样的商业不可能性。CARB-X的资助在I期临床后便终止。从早期研究到商业化可行产品之间的"死亡之谷"，在现有推式机制下依然未被跨越。 ✓ 已证实

拉式激励旨在解决收入端的问题。讨论最多的模式是订阅式或"Netflix"付费：政府支付固定年费以获得某种新抗生素的使用权，与实际用量多少无关。这种将付费与用量脱钩的设计，理论上解决了管理悖论：开发商获得可预测的收入流；医疗系统可以仅在临床必要时使用药物。英国于2019年成为首个实施订阅模式的国家，为获得两种新型抗生素的使用权支付每年最高1000万英镑的固定费用。瑞典和意大利随后启动了类似的试点项目。 [9] ✓ 已证实 G7领导层于2024年6月重申了推进推拉式激励实施的承诺。

在推拉式激励辩论之外，一组真正意义上的替代技术正日益受到科学界关注。噬菌体疗法——利用专门感染并杀灭特定细菌的病毒——在对所有抗生素完全耐药的感染案例的同情用药中展现了临床前景。由于噬菌体与其细菌宿主共同进化，理论上它们提供了一种传统抗生素无法匹敌的自我更新的治疗模式。 ◈ 有力证据 基于CRISPR的抗菌剂——旨在精确靶向致病菌株特有基因序列——提供了另一种非经典机制。抗毒力化合物通过使细菌毒素失活而非杀灭细菌本身来发挥作用——因此不会产生驱动耐药性的选择压力——代表了第三条路径。

上述每种方案在科学上都令人关注，在临床上都具有前景。但每一种距离广泛临床应用都还有数年乃至数十年，需要全新的监管框架，也面临着各自的商业可行性问题。它们不是当前危机的近期解决方案，但可能成为长期方案的重要组成部分。 ◈ 有力证据

综合GRAM/《柳叶刀》研究、世卫组织GLASS 2025报告以及管线经济学学术文献的证据权重，最诚实的概括是：最有可能在最短时间内挽救最多生命的干预措施不是新药，而是改善低收入环境中现有抗生素的可及性、在全球范围内推广管理项目以减少不必要的使用，以及扩大疫苗接种以从源头预防细菌感染。确保世界在五十年后仍拥有有效抗生素所需的干预——真正意义上的新药研发、市场激励的结构性重组以及持续的高层政治承诺——同样真实而紧迫，但其效益将缓慢且不均衡地显现。两条路径都不可或缺，两者都不可偏废，但两者的资金支持都严重不足。 ◈ 有力证据 [4]